新发现!NSCLC患者一代TKI厄洛替尼的耐药原因
2019.04.03

安诺优达携手厦门弘爱医院孔祥泉主任团队研究发现,非小细胞肺癌患者在接受一代TKI厄洛替尼治疗过程中产生耐药,通过高通量测序技术发现其可能的耐药位点为EGFR Y891D,并对其耐药机制进行了研究。这也是国际上首次对该耐药位点进行报道,为肿瘤的临床治疗提供了新的策略。该研究成果见刊肿瘤领域权威杂志Journal of Thoracic Oncology (IF=10.34)。

 

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研究背景


在欧美(5-15%)、东亚地区(40-55%)的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,发现存在表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶域的激活突变。其中,最常见的突变包括EGFR 外显子19缺失和21外显子L858R点突变,该两种突变类型占临床EGFR 突变的90%左右。目前已知的一代和二代EGFR TKI耐药原因包括:40-55% EGFR T790M点突变,10-15% ERBB2 扩增,10%小细胞肺癌的转移,10% EGFR 扩增并伴随T790M 点突变,5% MET 扩增,1% BRAF 突变,1% KRAS 突变,2-3% PI3K 突变,1-2% MET 突变,除此之外,还有10%左右的耐药机理尚不清楚。本文首次报道了携带有EGFR L858R/Y891D NSCLC患者对厄洛替尼治疗所产生耐药现象,并揭示其潜在机制,该结果为临床治疗策略提供了新思路。

 

病例简介

 

患者,男,有吸烟史,55岁。2014年1月确诊为肺腺癌,行右肺中叶癌根治术,术后病理诊断为右中肺周围型中-高分化腺癌p T2aN2M0 IIIa期,大部分为原位腺癌,侵犯肺脏层胸膜下。组织ARMS PCR测序结果表明,该患者含有EGFR L858R 突变(Fig. 1A, 1E)。术后行4周期培美曲塞联合顺铂化疗,定期随访。

 

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2017年6月,患者颅脑MRI提示,为脑多发转移瘤,评价病情为进展。患者行转移瘤病灶伽马刀治疗,50%等剂量线,周边剂量为11Gy,13Gy,中心剂量为22Gy,26Gy,治疗次数2次,同时,行吉非替尼靶向治疗。PET-CT查体显示,术区未见明显明确肿瘤复发征象,右侧枕叶、左侧顶叶低密度影并FDG代谢减低,为肿瘤治疗后改变。患者L3椎体骨转移,L4椎体下缘骨转移,行L3、L4病灶伽马刀治疗。


2017年9月,患者颅脑MRI复查结合胸部CT、腹部CT、ECT和脊椎MRI,结果提示为脑多发转移瘤伴有骨转移,疗效评价为进展(Fig. 1B)。CT结果显示,左肺新增多发小结节,同时,患者停用吉非替尼治疗。胸水送安诺优达NGS测序,结果显示,患者含有EGFR L858R/Y891D双突变。从患者样本中检出EGFR L858R和Y891D,变异等位基因频率(VAF)分别为70.61%和70.66%(Fig. 1A, 1E)。并显示EGFR L858R 为热点突变,而EGFR Y891D在人群数据库(1000  genomes,ESP6500,ExAC)及COSMIC、Clinvar、TCGA数据库中均无记录。


放疗后,患者进行厄洛替尼150mg qd靶向治疗三个月,疗效评价为进展。颅脑MRI和肺部CT,提示脑多发转移瘤进展伴有右胸膜转移(Fig. 1C),提示患者一代EGFR-TKI 厄洛替尼耐药。替莫唑胺化疗配合颅脑放疗治疗后,胸水送安诺优达NGS测序,结果显示,患者仍存在EGFR L858R/Y891D双突变,变异等位基因频率(VAF)分别为1.19%和1.37%(Fig. 1A, 1E)。

 

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研究团队通过Rosetta软件尝试计算模拟EGFR L858R/Y891D可能导致耐药的原因。首先,对EGFR L858R或L858R/Y891D分别与ATP或厄洛替尼所形成复合物建模。其次,计算这些复合物的能量。与L858R相比,EGFR L858R/Y891D与ATP的结合优于厄洛替尼(ΔΔG=3.87 Rosetta能量单位)(Fig. 2C),结果表明,额外的Y891D增加了L858R与自然底物ATP的敏感性。蛋白质结构模拟结果提示,EGFR L858R/Y891D双突变可能为厄洛替尼耐药原因(Fig. 2)。


2018年6月,患者奥西替尼治疗至今,疗效评价为稳定。

小结

 

安诺优达始终坚持“用科技和创新提升生命品质”的使命,在肿瘤检测领域持续探索。在本案例中,安诺优达研究团队对带有EGFR 突变的NSCLC患者的多线化疗和靶向治疗的治疗历程进行了回顾总结,通过应用高通量测序技术,发现该患者在使用一代TKI厄洛替尼时,其可能存在以往公共数据库及文献中从未报道过的新的耐药位点——EGFR Y891D,不仅丰富了EGFR 耐药位点数据库,还对后期药物的研发提供新的作用靶点,辅助临床的治疗决策。多时间点动态检测结果提示,NSCLC患者存在肿瘤异质性,该动态检测结果可为患者后期的治疗策略的选择提供新思路。


在该病例的研究分析过程中,不仅体现了安诺优达高要求、严质控、高准确度的检测实力,也通过新位点的发现说明了安诺优达在肿瘤报告解读方面的专业性。为了能够让每一位患者更多的得到报告的信息,安诺优达采用“自动化解读+人工解读”的双重复合解读机制,在自动化数据库解读基础之上,安诺优达遗传咨询团队对每一份报告都会再进行人工复合,针对患者的临床情况,做深入的数据库挖掘分析,力争为患者出具一份更加完整、精准的报告,为临床在选择用药时提供解决方案,实现个体化精准治疗。

 

免疫治疗现已成为肿瘤治疗研究的新方向,且由于肿瘤存在时间、空间异质性的特点,在肿瘤的精准诊疗工作上,安诺优达的研究从未止步,最新推出了安谱健—868实体瘤分子诊断,实现免疫治疗多维度检测(包括TMB水平、PD-L1表达、MSI检测、免疫治疗疗效相关基因变异检测)以及实时动态监测肿瘤克隆演化过程及耐药情况,实现对患者的全病程管理。并可对覆盖FDA、EMA、CFDA、NCCN、CSCO指南推荐、临床试验阶段的288种靶向药物的全面解读,支持多种样本灵活检测,尽可能的满足临床及患者的诊疗需求,致力于推动国内精准医疗行业的发展,这也是安诺优达不可推卸的社会责任。

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